Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白网纹

阿尔茨海默患病（AD）的挖掘出至今已基本上了一个多世纪，但仍然是一个很难预防，治疗或自愈的性疾患病。蛋白质及生态环境被认为是引发该患病的举足轻重考量。其里面，髓系线粒体2里面表示激活受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患病都与的蛋白质。据悉，杜克大学医学院的一项取而代之分析声称，TREM2的高后果变异才会引发脑干里面的免疫线粒体——小海绵线粒体电磁场赤字。当这些线粒体在电磁场亏空但才会指导工作时，它们很难有效地清扫亚基褐的积累，因而很难必要措施神经系统防止亚基褐的烧伤。β-淀粉样亚基是一种黏性亚基，它是神经系统在行使长时间特性时转化成的一种亚硝酸盐。如果这些亚基质未被迅速清扫，聚集形成褐块，它就才会烧伤附近的神经系统。β-淀粉样亚基褐块是阿尔茨海默患病的主要机械特征之一。该分析的资深作者Marco Colonna任教说，“每个人都有一些亚基褐，但这些小海绵线粒体的活动能制约褐块对神经系统的烧伤程度。”如果小胶线粒体特性障碍，脑干就才会减缓神经系统错位的每一次。如果这些线粒体特性越来越强盛，脑干就可以延迟这个每一次。”这项分析结果声称，如果能让小海绵线粒体保持较好电磁场充裕，那么我们就能够减少神经系统烧伤，预先阻止老年痴呆症患患病者经历认知衰微。这项分析发表在8年末10日的Cell出版物上。截图来源：Cell电磁场亏空的小海绵线粒体自噬被抑制小海绵线粒体是脑干里面的保姆，它们吞噬并破坏遇害的线粒体，菌种和分子散落。Colonna和他的同事此前的分析早就声称，长时间的小海绵线粒体能够攻进亚基褐，牵制烧伤区域内。然而，缺少TREM2的果蝇的小海绵线粒体很难顺利进行这些特性，它们才会形同亚基褐越来越广泛地蔓延并烧伤神经系统。为了确认为何携带某种TREM2变异的小海绵线粒体很难顺利进行自己的权责，Colonna、博士后分析职员Tyler Ulland和研究生Wilbur Song及同事们构建了不免转化成淀粉样褐和敲除TREM2的果蝇。当分析职员在显微镜下观察小海绵线粒体时，他们挖掘出这些线粒体内转化成了大量的自噬中空出水（autophagic vesicles），这些自噬诱发出名的小海绵线粒体准备消化自身的亚基质。联结生物合成组学和RNA测序，分析职员挖掘出这种诱发自噬与mTOR频谱路里面缺陷有关，而mTOR频谱路里面能制约ATP水平和生物合成途径，这意味着小海绵线粒体的电磁场库存紧接著所剩无几。再一，分析职员观察了携带了高后果TREM2变异的老年痴呆症患患病者尸检的小海绵线粒体。这些线粒体的自噬系统同样被过份抑制。在AD数学模型果蝇（5XFAD）里面，缺陷TREM2才会使自噬诱发出名。截图来源：Cell为小海绵线粒体供能，丧失其吞噬特性分析职员推测，如果TREM2缺少引发了电磁场短缺，那么为小海绵线粒体发放额外的电磁场毕竟能才会丧失它们的指导工作潜能。分析职员用一种电磁场丰富的锂——Cyclocreatine解决问题果蝇小海绵线粒体，果然挖掘出这些小海绵线粒体取而代之的攻进了淀粉样亚基褐块。为了验证这种锂否能减少切片脑干的烧伤，分析职员给敲除TREM2的果蝇喝水了6个年末的Cyclocreatine或低剂量。结果挖掘出，在喝水Cyclocreatine的果蝇的脑干里面，小海绵线粒体攻进亚基褐，神经系统烧伤显着减少。Ulland说：“如果你补充小海绵线粒体的生物合成潜能，你可以减少很多烧伤。这声称，小海绵线粒体需要状况较好才能解决问题这些对神经系统的冲击。”电磁场补充（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD数学模型果蝇的神经系统。（蓝色：淀粉样亚基褐。金色：小海绵线粒体）截图来源：Cell探寻具有多种不同Cyclocreatine特性的物质Cyclocreatine和它的多种不同物肌酸（creatine）被作为卫生保健补充剂出售来增肌。然而，这些锂与心脏患病、肝脏性疾患病和生物合成问题有关。分析职员早就开始评估其他能够支持电磁场生物合成，同时又没有Cyclocreatine副作用的锂。Colonna说：“我们倾向支持去商店为你的父母或外祖父买到Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，值得注意是长期服用，才会有十分严重的后果。”TREM2是小海绵线粒体上的一种外层受体，它的变异增加了患患病老年痴呆症的后果，这声称特性齐全的小海绵线粒体在脑干击退性疾患病的潜能里面起着举足轻重作用。Colonna说：“我们准备正试图确认能否让小海绵线粒体过极度出名从而使它们的特性比长时间但才会越来越强盛。如果只能丧失长时间特性，那么小海绵线粒体治疗只才会对那些小海绵线粒体存在缺陷的人依赖于。但是如果能使小海绵线粒体过份出名，这种疗法毕竟对每个人都依赖于。这是一种有趣的先前。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.